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生物所在去泛素化酶作为重大疾病治疗靶点的药物设计上取得重要进展
【发布时间:2018-10-10】【关注度:

   蛋白质泛素化是一种重要的翻译后修饰方式,其准确性关系着细胞和生物体功能的正常运行。越来越多的研究发现,许多负责泛素化逆调控的去泛素化酶(DUB)在肿瘤等恶性疾病中高度表达。在蛋白激酶独领风骚10余年之后,DUB正日益成为各大制药公司竞相追逐的更具潜力的重大疾病治疗新靶点。但是,由于DUB家族成员在活性中心的空间结构上高度相似,难以设计并优化抑制其活性的特异性小分子靶向药物。迄今,尚无任何以DUB作为靶点的药物被批准上市。2010年,哈佛大学医学院Daniel Finley (丹尼尔•芬利)和Randall W. King(兰达尔•W•金)在《自然(Nature)》杂志上首次报道了DUB家族蛋白的第一个高选择性小分子前体药物IU1,其对前列腺癌、乳腺癌、结肠癌的重要潜在靶点USP14蛋白具有高度的靶向选择性。但是由于缺乏结构生物学数据,IU1对USP14的靶向选择性机制一直都不清楚,严重阻碍了进一步优化具有更高活性和选择性的小分子药物。
   中国农业科学院生物技术研究所微生物蛋白质工程团队梅子青课题组与清华大学、北京理工大学和安徽农业大学展开密切合作,采用结构生物学方法,首次解析出USP14/IU1复合物的晶体结构,发现了小分子IU1在USP14上的靶向结合位点。后续的系列生物化学与生物物理学实验,表明IU1是通过空间阻滞的别构调节方式选择性抑制USP14。此外,基于结构生物学分析,该团队已优化出活性提高10倍的小分子IU1-248。
   该研究对于进一步优化并开发以DUB作为重大疾病治疗靶点的小分子药物具有十分重要的意义。相关研究成果在2018年9月25日以“Small molecule inhibitors reveal allosteric regulation of USP14 via steric blockade” (小分子抑制剂通过空间位阻效应对USP14进行别构调控)为标题在线发表于自然出版集团(NPG)子刊《细胞研究(Cell Research)》(IF:15.393)上。

   中国农业科学院生物技术研究所梅子青研究员为本文第一通讯作者。论文第一完成单位为中国农业科学院生物技术研究所。晶体数据收集在上海同步光源完成。该研究受到中国农业科学院科技创新工程、十三五国家重点研发计划、国家自然科学基金等资助。
   论文链接地址:https://www.nature.com/articles/s41422-018-0091-x

 

 

 

 
   
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